Friday, 21 February 2020

冠狀病毒 (1)

新型冠狀病毒的爆發引起了很大的關注。世界衛生組織為此設立了網頁解答公眾關於一般冠狀病毒,特別是最新出現的冠狀病毒的疑問:https://web.archive.org/web/20200217030319/https://www.who.int/health-topics/coronavirus, https://web.archive.org/web/20200215214737/https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth-busters 。筆者藉此機會,因應世界衛生組織的一些說法補充科學的背景以及表達一下本人的一些看法。

“冠狀病毒是一個大型病毒家族,可引起普通感冒乃至中東呼吸綜合徵(MERS)和嚴重急性呼吸綜合徵(SARS)等較嚴重疾病。新型冠狀病毒是以前從未在人類中發現的一種新毒株。”
冠狀病毒(Coronavirus, 簡寫CoV)是一群具外套膜的正鏈單股核糖核酸病毒,基因組可長達26,000至32,000個鹼基對,是核糖核酸病毒類當中最大的。並不是所有冠狀病毒都引起嚴重疾病。人類冠狀病毒229E (HCoV-229E),人類冠狀病毒OC43 (HCoV-OC43),人類冠狀病毒NL63 (HCoV-NL63),以及人類冠狀病毒HKU1 (HCoV-HKU1) 都已經在人類當中流傳了很長的時間,這些冠狀病毒大多都只引起普通感冒。
而比較新近出現於人類的非典型肺炎病毒 (SARS-CoV, 2002年首次發現),中東呼吸系統綜合症冠狀病毒 (MERS-CoV, 2013年首次發現),以及2019年首次發現的新型冠狀病毒 (COVID-19),由於人類從沒有接觸過病源而沒有抗體,所以致死比例比一般流感高的多。非典型肺炎病死率為大約10%1,中東呼吸系統綜合症病死率超過35%2,而新型冠狀病毒的病死率則還沒有確定。根據醫學期刊刺針的報道,最初的99個得冠狀病毒的病人病死率差不多有11%,3 而根據中國官方報道,確診病人的病死率約2.1%。

“冠狀病毒是一種在動物與人類之間傳播的人畜共患病毒。詳細調查結果顯示,嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒是從果子狸傳到人,中東呼吸綜合徵冠狀病毒是從單峰駱駝傳到人。一些已知的冠狀病毒在動物中傳播,但尚未感染人類。”
到目前為止,已知可以感染人類的冠狀病毒有7株,可感染動物的有超過200株。冠狀病毒分α、β、γ、和δ四種。這些冠狀病毒可以感染鳥類和各種的哺乳動物,屬於α、β的冠狀病毒科能感染人類。非典型肺炎病毒、中東呼吸系統綜合症冠狀病毒、以及2019年首次發現的新型冠狀病毒屬於冠狀病毒 β科。最新研究指出蝙蝠是自然界中大部分冠狀病毒的天然儲存庫。4,5,6
一般認為非典型肺炎病毒、中東呼吸系統綜合症冠狀病毒源於蝙蝠,經過果子狸(非典型肺炎病毒)和單峰駱駝(中東呼吸系統綜合症冠狀病毒)傳給人類。7,8 所以要防止新病毒的爆發, 香港大學共同發現非典型肺炎病毒的病毒學家袁國勇建議“避免干擾野生動物的棲息地和不把野生動物放售吃用。尊重大自然是防止受新型病毒感染的最好方法。”9

“寵物會傳播新型冠狀病毒嗎?”“目前,沒有證據顯示狗貓等寵物會感染新型冠狀病毒(COVID)。然而,與寵物接觸後,用肥皂和水洗手可以顯著減少其他常見細菌在寵物和人類之間的傳播,例如大腸桿菌和沙門氏菌。”
冠狀病毒上的針狀糖蛋白起了促進帶包膜病毒進入受體細胞的作用。針狀糖蛋白是附着、連接和融合受體細胞膜的最主要蛋白。10 人體細胞接受病毒上的針狀糖蛋白的均屬外肽酶 (ectopeptidase),這包括接受非典型肺炎病毒以及新型冠狀病毒COVID-19 的angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)11,12 和接受中東呼吸系統綜合症冠狀病毒的 dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)。13 這些蛋白受體都在呼吸道和腸道的上皮細胞有大量的表達,吸引病毒通過這些人體細胞進入人體。
研究顯示,除了人體細胞有ACE2蛋白的表達外,貓和狗的細胞也有類屬人類ACE2 蛋白的表達,所以狗貓等寵物會有機會感染到新型冠狀病毒。事實上,目前為止,已知有幾種的冠狀病毒是可以使動物染病和傳播給其他動物和人類。 因此我們應該避免帶寵物前往或在疫區遊盪,以及當真的需要照顧患病的寵物要戴上口罩。
但是我們無需要因為害怕牠們有機會傳染新型冠狀病毒而遺棄牠們, 直到今天我們還沒有任何關於寵物因為感染新型冠狀病毒而得病的報告。其實病毒要從一個物種傳播到其他物種,必須要克服重重關卡,而結果通常是病毒完全不能感染到新的目標物種。* 所以即使一些冠狀病毒能成功從蝙蝠透過中介動物感染到人類,這不意味病毒同樣會從人類成功感染到貓狗。#

“無症狀患者是否也可以傳播新型冠狀病毒?”“基於現有數據,新型冠狀病毒(2019-nCoV)主要是由已出現症狀的患者傳播。世衛組織已了解到感染者有在出現症狀之前傳播的可能性。根據對MERS(中東呼吸綜合症)的觀察,其他冠狀病毒通過無症狀患者傳播的情況非常罕見。因此,無症狀患者可能不是病毒主要的傳播者。”
根據一份刊登於medRxiv的預印本, 新型冠狀病毒COVID-19 的潛伏期可以長達24天。這增加了無癥狀受感染者在把病毒傳給其他人的風險,使得把新型冠狀病毒COVID-19完全從人類當中消滅變得不可能。新型冠狀病毒COVID-19 很有機會變成另外類似流行性感冒但具更高死亡率的風土病,影響全世界的人口。
希望相關疫苗能儘快研發和應用,這或許能夠緩解該病毒對人類所造成的傷害。

“收到來自中國的信件或包裹安全嗎? ”“是安全的。收到來自中國包裹的人,沒有感染新型冠狀病毒(2019-nCoV)的風險。根據先前的分析,我們知道冠狀病毒在包裹或信件等物體上不能存活很久。”
以往的一些研究讓我們知道幾個能感染人類的冠狀病毒在不同環境之下的穩定性、什麼環境下病毒比較容易生存等等。這些資料可以給我們一些概念,讓我們可以知道怎樣避免接觸到病毒。就讓我們看看有關的資料吧:
-在室溫以及濕度大概50%的情況下,HCoV-229E能在不同的表面上保持活躍性達起碼7天。14 這是很令人憂慮的,因為另一個研究顯示,少量的呼吸道病毒就已經有感染力。15
-一個研究查驗了一所大學開學時的其中一個課室,檢查那些會經常被觸摸的地方。結果連續7天研究員發現門柄有大量HCoV-229E的病毒基因。14 這提醒我們尤其要避免接觸公共場所的門柄,最好是避免接觸所有公共場所的物品。
-在一個爆發非典型肺炎的醫院病房,空氣樣本、物體表面、和死物都能檢測得到非典型肺炎冠狀病毒的核酸。這告訴我們,病人的飛沫和所產生的懸浮微粒,還有物體表面都是病毒傳播的源頭。16
-非典型肺炎冠狀病毒可以在不鏽鋼層存活36小時。17
-附在聚苯乙烯(泡沫塑料)物質的非典型肺炎冠狀病毒去活躍度的速度會比較慢。18
-在懸浮液態,非典型肺炎冠狀病毒能夠保持活躍度達到最多9天,而在干乾燥環境非典型肺炎冠狀病毒能生存6天。18
-大多數非典型肺炎都是透過親密接觸而通過飛沫接觸,與人保持一定的距離能有效隔絕病毒的接觸。19
-香港淘大花園, 一個由高樓組成的屋村,非典型肺炎冠狀病毒可能由病人的糞便通過糞渠散播到同一戶的其他樓層。20 所以沖廁時蓋上馬桶能減低病毒的傳播。




*病毒要從一個物種傳播到其他物種,通常的結果是病毒完全不能感染到新的目標物種。這是因為當病毒在新宿主體內要自我複製的時候,宿主的先天免疫系統會抑制病毒的感染。如果病毒不能被新宿主的先天免疫系統所抑制,新宿主的後天免疫系統就會嘗試消滅疾病。在非常罕有的情況下,病毒可打敗新宿主的先天免疫系統和後天免疫系統而造成疾病。

#若病毒要在新宿主體內複製然後散播,它必須能夠1)附上宿主的細胞表面;2)跟宿主細胞膜融合;3)把重要的病毒部件送到宿主細胞的細胞質裡;4)避免引發宿主細胞的程序性死亡以及高抑制性的一型干扰素反應以制止病毒入侵; 5)利用細胞內的輔因子(Cofactor,與酶(酵素)結合且在催化反應中必要的非蛋白質化合物)複製病毒的基因組和其蛋白結構; 6) 在宿主細胞內進行病毒分子的組合然後離開細胞。
所以,一種病毒能夠成功入侵新物種作宿主並不是一個隨機的過程,而是要逾越重重的障礙。



參考資料
1. Drosten C, Gunther S, and Preiser W, et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2003; 348:1967–1976.
2. Baharoon S and Memish ZA. MERS-CoV as an emerging respiratory illness: A review of prevention methods. Travel Med Infect Dis 2019-Review. PMID 31730910
3. Nanshan Chen, Min Zhou, Xuan Dong, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet Published online: January 30, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
4. Li W, Shi Z, Yu M, et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science 2005; 310:676–9.
5. Lau SK, Woo PC, Li KS, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:14040–5.
6. Simmons NB Order Chiroptera. In: Wilson DE, Reeder DM, editors. Mammal species of the world. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2005. p. 312–529.
7. Guan Y, Zheng BJ, He YQ, et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. Science 10 Oct 2003: Vol. 302, Issue 5643, pp. 276-278.
8. Raj VS, Farag EA, Reusken CB, et al. Isolation of MERS coronavirus from a dromedary camel, Qatar, 2014. Emerg Infect Dis. 2014; 20(8): 1339–42.
9. Cyranoski D. Bat cave solves mystery of deadly SARS virus — and suggests new outbreak could occur. Nature 2017: 552, 15-16.
10. Li F. Structure, function, and evolution of coronavirus spike proteins. Annu Rev Virol. 2016 Sep 29; 3(1): 237–261.
11. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003, 426:450-454.
12. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A Pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7.
13. Raj VS, Mou H, Smits SL, et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature 2013, 495:251-254.
14. Bonny TS, Yezli S, and Lednicky JA. Isolation and identification of human coronavirus 229E from frequently touched environmental surfaces of a university classroom that is cleaned daily. American Journal of Infection Control 46 (2018) 105-7.
15. Yezli S, Otter JA. Minimum infective dose of the major human respiratory and enteric viruses transmitted through food and the environment. Food Environ Virol 2011; 3: 1-30.
16. Booth TB, Kournikakis N, Bastien J, et al. Detection of airborne Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) coronavirus and environmental contamination in SARS outbreak units. J. Infect. Dis. 191:1472–1477.
17. World Health Organization. 2003. First data on stability and resistance of SARS coronavirus compiled by members of WHO laboratory network. World Health Organization, Geneva, Switzerland. http://www.who.int/csr/sars/survival_2003_05_04/en/index.html.
18. Rabenau HF, Cinatl J, Morgenstern B, et al. Stability and inactivation of SARS coronavirus. Med. Microbiol. Immunol. 2005, 194:1–6.
19. Seto WH, Tsang D, Yung RW et al. Effectiveness of precautions against droplets and contact in prevention of nosocomial transmission of severe acute respiratory syndrome (SARS). Lancet 2003 361:1519–1520.
20. Hong Kong Department of Health (2003) Outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) at Amoy Gardens, Kowloon Bay, Hong Kong.http://www.info.gov.hk/info/ap/pdf/amoy_e.pdf

Wednesday, 22 January 2020

武漢肺炎–––如何推測源頭地區的患病人數?

英國倫敦帝國學院包括Ferguson教授在內的科學家於上周五1月17日以及本周三1月22日,發表報告#推測中國這一波新型冠狀病毒(2019-nCoV)在武漢的大概數字。究竟他們是怎樣從海外確診病例推敲源頭國家的患病數字呢?讓我們一起看看他們的計算方程式吧! 

兩篇的報告都用同樣的方程式,就讓我們用他們的第一篇報告數字吧。

他們的報告估計武漢有約總共1723宗2019-nCoV 在1月12日或以前發病 (此日期也是當時為止武漢當局最後通報有關病例的時間),根據1月16日公布的數據作推論。當時武漢有41宗確診數字(包括兩宗死亡),3宗海外確診數字(泰國2個,日本1個)

他們的推測是基於以下的假設: 
1.武漢國際機場涵蓋了1千9百萬的流域人口 
2.從被感染到被檢測出病毒,需要平均10天的時間。這包括5到6天的潛伏期,和4到5天的病發到病毒發現/住院治療期。(在泰國和日本的病例分別是病發後3天和7天才住院治療。) 
3.武漢國際機場之前兩個月平均每天有3301個國際旅客。

計算方程式: 
病例總數=海外被檢測到的數字/海外可以被檢測得到的機率(p)

而海外可以被檢測得到的機率(p)又可以從以下的方法得出:
p= 國際旅客的出遊機率(以每天計)x病毒被檢測得到的平均時間

國際旅客的出遊機率(以每天計)又可以從以下的方法得出: 
從武漢國際機場出遊的國際旅客/武漢國際機場所涵蓋的流域人口

把假設的數字代入以上的方程式, 
病例總數=3/((3301/19000000)x10)

所以經過計算以後,到1月12日為止武漢病例總數大概有1727人(數字與文章公布的有一點差異,可能是小數點乘除所造成的)。以統計學的95%估計區間計算,患了新型肺炎的患病人數最少427宗,最多4471宗。

也許再過一段日子,我們會想試一試用這個方法推算然後對比中國國內公布的官方數字。但計算之前,不要忘記想想其時海外輸出的病例是否仍只局限於武漢 ?有關地區當局有否因為防止病毒的擴散而實施了出入境的限制,使得國際旅客的數字明顯比一般情況少多了?這些問題突出了以上公式的適用性,就是它只適用於當源頭地區政府還沒有意識到疫情的嚴重而採取相關的措施,使用海外病例數字就能夠大概估算得到源頭地區的得病數字。

文章也提到一些因素影響所得到的數字的增加或減少,在這裡我就不多論述了, 有興趣的朋友可以點擊以下網頁#親自查看。

#若要詳細閱讀兩篇報告,請前往以下網址(1月22日封存的網頁)
 https://web.archive.org/web/20200123095105/http://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/news--wuhan-coronavirus/

Monday, 13 January 2020

口氣測病症

現代西方醫學一般用來診斷病人的樣本通常來自病人的活體組織或血液,都是屬於創傷性的。本篇文章就跟讀者分享英國劍橋一個成立快四年的初創公司 –––Owlstone Medical,所發展的一種非創傷性取樣及診斷方式,就是用病人呼出的口氣來作診斷。

爲什麼口氣可以用來作診斷呢?口氣本身含有超過一千種揮發性有機化合物(volatile organic compounds,VOC),這些氣體粒子源自人身體本身(內生VOCendogenous VOC)以及來自進入人體的外來物質例如食物、藥品和所暴露的外在環境。內生VOC是身體新陳代謝的最終產物,經由血液進入呼吸系統(這些氣體化合物經血液流到肺部的效率跟氧氣和二氧化碳在血液和肺部之間的流動效率一樣強),呼出的口氣因此含有充分反映身體新陳代謝的VOCs(即氣化代謝物) ,也含有腸道微生物菌群所釋放的VOC。血液通常用大概一分鐘走遍整個循環系統,所以通過收集一分鐘或以上所呼出的口氣樣本,就算是口氣裡最微量的系統性VOC也能被濃縮、收集和分析。

疾病影響人體的代謝,不同的疾病對人體代謝有不同的影響,會產生跟正常人體情況下不同的VOCs,以及其組合比例。通過分別收集正常人和病人口氣中的氣化代謝物,分析成分和比例,再加以對比和統計,就能得出所研究的疾病所特有的VOC組合。

簡單來說,口氣中獨特的VOC成分和組合其實就是一種生物標記(Biomarker),標籤每一種疾病。從研究得知的這種生物標記,就能夠作爲口氣診斷的基礎。

除了口氣會帶身體代謝所產生的VOC外,氣化代謝物也會從身體的尿液,汗水和糞便排出。Owlstone Medical 也積極研究從人體的各種排泄物偵測氣化代謝物,並提高偵測效率。看來他們的目標也包括建立一套多方面的氣化代謝物取樣,拓展氣化代謝物作爲疾病生物標記的方法。

根據Owlstone的網頁資料,通過他們所提供的儀器和分析服務,所涉及的的疾病研究範圍包括癌症發炎性疾病和傳染病。癌症發展到後期,死亡率高達95%。所以他們硏究的主要目標是早期的癌症,期望通過口氣檢測好及診斷治療,提高存活率。

Owlstone Medical共同創辦人兼主席Billy Boyle本身不是醫療領域人員。他於2000年劍橋工程系本科畢業,2001年工程系碩士畢業。畢業後於劍橋大學的Microsystems and Nanotech group 當研究人員期間,共同研發了一個利用微米和納米級製造技術的微型化學感應器(比當時已有的感應器細小一百倍,便宜一千倍)。利用專利的一種離子流動分析技術 (Field Asymmetric Ion Mobility Spectrometry, FAIMS),能探測空氣中極微量的化學物質。

2004年,他和其他的研發人員脫離劍橋大學,基於他們的研究成果開設了Owlstone Nanotech Ltd (Owlstone Medical的母公司),並得到英國國防部110萬英鎊的資金。由最初的一個軍事用途開發公司,現在該公司已經發展成提供FAIMS技術給全球軍事以及不同的產業領域。

2004年,他和其他的研發人員脫離劍橋大學,基於他們的研究成果開設了Owlstone Nanotech Ltd (Owlstone Medical的母公司,並得到英國國防部110萬英鎊的資金。由最初的一個軍事用途開發公司,現在該公司已經發展成提供FAIMS技術給全球軍事以及不同的產業領域。直至2012年末Billy前妻被診斷出得結腸癌,他開始思考把公司的技術應用在醫學層面,Owlstone Medical於2016年三月正式成立。

Owlstone Medical承襲了從母公司發展成熟的取樣器材及配套、測量及分析系統,加上專業範圍廣泛的員工團隊,可以說硬件和軟件兩方面都非常出色。現階段Owlstone Medical與多個科研機構以及英國的國民保健服務(NHS)合作,收集大量疾病與其氣化代謝物的數據,從大數據整理出以氣體元素作爲不同疾病的生物標記。

非創傷性的取樣令病人不需要受皮肉之苦,而早期癌症診斷則能挽救無數病人的生命。希望Owlstone Medical 的研究項目能早日應用於臨牀之上。

讀者可前往以下Owlstone Medical的網站看看更多資料: https://www.owlstonemedical.com


Sunday, 5 January 2020

劍橋–––大學與工業

英國劍橋是世界知名的大學城,除了擁有700多年歷史由31所學院所組成的大學,現今這個城市也以她的科學產出而聞名。

劍橋有「矽沼」或 「硅沼」(Silicon Fen)之稱,是歐洲的「矽谷」。劍橋大學是一所研究型大學,大量科學研究所得的成果,成爲了許多初創公司的產業基礎;而大學所培養的人才,也吸引了大批國際科技及醫療巨企,如甲骨文,蘋果,微軟和葛兰素史克股份有限公司等,進駐大學周邊的科學園。科研成果和人才的供應提供了充足的動力,使劍橋的科學園簇群在340 年間發展得生機勃勃,不斷擴展。劍橋大學及其周邊的科學園成爲了歐洲最成功的創新動力發動機,歐洲的「矽谷」遂因此得名。

劍橋大學於2019年10月出版的統計數據顯示,這個歐洲最大的科技簇群有超過5000個“知識密集型”公司(其中有440多個屬於生命科學或醫療保健服務領域的公司),僱用了6萬1千多個員工,於2018年產生155億英鎊的營業額。而以平均人口計,每10萬人便產出316個專利權,是產出最多專利權的英國城市,比排第二和第三的城市的產出專利權總和還多。

根據金融時報於2019年11月19日所刊登的一篇文章報道,劍橋是第一個建立科學園的城市。參考美國史丹福大學於1950年代作爲先驅的模式,也響應當時英國政府大力推動大學和工業的聯繫,三一學院(Trinity College,劍橋大學最富有的學院)於1970年代初,在其所擁有的劍橋市內西北面的一塊土地上建立了英國第一個科學園-劍橋科學園(Cambridge Science Park)。隨後約翰學院 (St John’s College)和彼得學院(Peterhouse College)也分別建立了St John’s Innovation Centre, 以及Peterhouse Technology Park

時至今天,劍橋郡有超過10個科學園。位於劍橋南面的3個科學園-劍橋生物醫學園區(Cambridge Biomedical Campus)Babraham Research Campus以及Granta Park,聚集了80多個不同階段的生命科學公司。

參考資料來源
  1. 金融時報,2019年11月19日,Sarah Proven. “Cambridge science parks attract record funding for ‘spinouts’. https://www.ft.com/content/40174572-d54e-11e9-8d46-8def889b4137
  2. 劍橋大學於2019年10月出版的統計數據 https://www.cam.ac.uk/sites/www.cam.ac.uk/files/inner-images/innovation_in_numbers_oct_2019.pdf